La final de la Copa del Rey no fue muy diferente y el Athletic, ausente todo el partido, cayó derrotado por tres goles a cero. Tras ganarle 4-2 al Eibar con dos goles de Messi, el Barcelona fue subcampeón de La Liga el 21 de mayo y el 27 ganó la Copa del Rey al vencer 3-1 en la final al Deportivo Alavés, con un gol y asistencia de Messi. El 31 de enero, se publicó su contrato de renovación con el Barcelona de 2017, que era, hasta esa fecha, el mayor en la historia del deporte. El argentino regresa con un contrato hasta diciembre de 2025 a River Plate, equipo del que surgió en la temporada 2012-13, para luego pasar por Atlético de Madrid, Sevilla, Zenit y Monterrey. El 12 de agosto, tras el 2-1 sobre el Sevilla, levantó su primer título como capitán, la Supercopa de España. El 20 de octubre, asistió a Philippe Coutinho y anotó un gol en el 4-2 en casa sobre el Sevilla, pero tuvo que retirarse en el minuto 26 tras fracturarse en una caída el hueso radial derecho, lo que le impidió jugar durante aproximadamente tres semanas. Mejor Jugador en Europa por amplia mayoría de votos (49, contra tres para Luis Suárez y dos para Cristiano Ronaldo).
En el empate 2-2 contra el Real Madrid el 30 de junio, marcó de penalti su gol 700 (630 con su club y 70 con la selección), cantidad que sólo habían logrado Romario, Bican, Puskás, Pelé, Gerd Müller y Cristiano Ronaldo. Real Madrid los únicos equipos españoles que vencieron al Bayern de Múnich a domicilio en competición internacional, siendo el primer equipo español en hacerlo y el único que lo consiguió en el Olímpico de Múnich. Con este resultado y con la victoria 2-1 del Real Madrid sobre el Villarreal, fue subcampeón de La Liga una jornada antes de que terminara el torneo. A pesar de ello, camiseta bilbao 2023 el Athletic se llevó la victoria (3-2) teniendo que remontar hasta en dos ocasiones el resultado. El 25 de noviembre, renovó hasta 2021 su contrato con el Barcelona, que estipulaba un sueldo bruto de 55 millones de euros y aumentó la cláusula de rescisión a 700 millones. Esa noche, en una entrevista con Goal, Messi anunció que continuaría hasta el último año de su contrato y que había informado sobre su deseo de irse varias veces y que el presidente, Josep Bartomeu, había dicho que podría decidir al final de cada temporada si quedarse o irse, pero Bartomeu se refería sólo a la cláusula de rescisión.
Sin embargo, el equipo entraría en una fase irregular y, tras caer hasta el quinto puesto al encadenar 6 jornadas sin ganar, el técnico granadino fue destituido la noche del 3 de abril de 2012 tras ver peligrar el consejo del club el objetivo del ascenso a Primera División. El 2 de agosto de 2019 se hace oficial la compra del club por parte del ministro árabe Turki Al-Sheikh por 20 millones de euros, pasando a ser el máximo accionista, dueño y presidente del club indálico. El 30 de abril, le fue concedida la Cruz de Sant Jordi, otorgada por la Generalidad de Cataluña, en reconocimiento a «su fabulosa trayectoria deportiva, que lo ha llevado a ser reconocido como el mejor futbolista de todos los tiempos». 25 de noviembre, la UEFA lo incluyó en el mejor equipo del siglo xxi y el 1 de diciembre se convirtió en el primer futbolista en recibir seis veces el Balón de Oro. En la conferencia de prensa previa a la entrega, había dicho: «Prefiero un Mundial a los cinco Balones de Oro. Los trofeos colectivos están por encima de los individuales. Sería lo más ganar un Mundial». Al final de la temporada, con 34 goles, Messi recibió el Pichichi y ganó, además, su quinta Bota de Oro.
Bota de Oro y, por sus 37 goles en La Liga, su tercer Pichichi. El 8 de agosto en el Camp Nou, en el partido de vuelta de los octavos de final de la Liga de Campeones 2019-2020 contra el Napoli, marcó dos goles (el segundo, anulado por haber usado la mano) y obtuvo un penalti que ejecutó Luis Suárez. El 23 de febrero, en octavos de final de la Liga de Campeones 2015-2016, anotó, en los últimos veinte minutos de juego, un gol y un penalti con los que su equipo le ganó 2-0 al Arsenal. El 12 de septiembre, en el primer partido de Liga de Campeones 2017-2018, Messi realizó un doblete en el 3-0 contra la Juventus y por primera vez pudo convertirle a Gianluigi Buffon. Fue en el minuto 82 del partido cuando, tras pase de Luis Suárez, anotó el tercero de su cuenta y quinto del equipo al portero Manolo Reina. Estos modelo cuenta con cuatro micrófonos e incorpora la tecnología de reducción de ruido ENC, para que la otra parte pueda escuchar claramente su voz incluso en un entorno ruidoso. Antes de disputar la vuelta de la semifinal contra el Sevilla F. C., el Athletic se enfrentó a este mismo equipo en liga, donde el entrenador del club rojiblanco, Joaquín Caparrós, decidió a alinear a un equipo plagado de suplentes para reservar a todos los titulares para la semifinal de la copa que se jugaba cuatro días después.